“幼年型慢性粒细胞白血病”的版本间的差异
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2014年2月5日 (三) 21:09的最新版本
慢性白血病在小儿较少见，其中绝大多数为慢性粒细胞白血病(慢粒，CML)。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别。本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征。
幼年型慢性粒细胞白血病的病因
(一)发病原因
Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。
1.Ph1阴性CML 5%～10%有典型CML，临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：
(1)其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。
(2)9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。
2.Ph1阳性急性白血病 Ph1染色体并不只存在于CML中，3%～10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。
(二)发病机制
CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。1960年Nowell和Hungerford首次在费城发现CML患者有Ph染色体。目前大多数学者认为，Ph染色体对CML的诊断具有特殊意义，阳性率为70%～90%。1973年Rowley确定了Ph染色体是由于第9号和第22号染色体易位形成，即t(9：22)(q34：q11)。目前已知这种染色体易位，使正常位于9q34上的原癌基因C-ab1与22q11上的bcr癌基因融合，表达具有高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白，该蛋白被认为是CML发病的分子基础。近两年国外在分子水平上对CML的发病机制、BCR-ABL融合蛋白的多样性及其与白血病表型的关系作了更深入的研究，目前已发现有3种BCR-ABL融合基因重排方式。因为ABL基因断裂点的精确位置是易变的，可出现在此基因5’端>300kb的任何节段，而BCR基因的断裂点丛集区主要有3个，所以BCR-ABL融合基因根据BCR基因断裂点位置分为3个主要类型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6种BCR-ABL，融合转录方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。
1.M-bcr BCR基因断裂点在5.8kb的主要断裂点丛集区，即此基因的12-165外显子区内，与ABL基因的融合转录方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，编码蛋白为P210。此型见于大多数CML和部分急性淋巴细胞白血病(ALL)。P210 CML主要累及粒系，大部分细胞成熟受阻于中、晚幼粒阶段，而对红系、单核系和淋巴系影响较小。
2.m-bcr BCR断裂点位于更远的上游区域，在外显子e1和e2之间长54.4kb的内含子中，称为次要bcr，与ABL融合转录方式为ela2，编码融合蛋白P190。此型见于极少数CML和大部分ALL。P190可同时累及粒、单细胞系，表现为绝对和相对单核细胞增多，成熟中性粒、单细胞之比低，有不同程度的嗜碱性粒细胞增多，外周血幼稚粒细胞比例相对较高，中性粒细胞碱性磷酸酶积分低。
3.μ-bcr BCR断裂点位于外显子e19和e20之间，称为3’端BCR断裂点，与ABL融合方式为e19a2，编码融合蛋白P230，见于极少数慢粒急变和慢性中性粒细胞白血病(CNL)。此型主要特征为成熟中性粒细胞增生为主，表现为“隐匿或良性”临床经过，生存期较长。Ph 细胞可能因为BCR-ABL融合蛋白的异常改变，黏附骨髓基质细胞和其他细胞外基质成分的能力下降，使未成熟的细胞从骨髓释放入血，从而使未成熟的细胞逃避了骨髓基质微环境对其增殖、分化的正常调控。
研究还发现CML患者中有5%～10%Ph染色体阴性。Ph染色体阴性患者尽管细胞遗传学未发现有t(9;22)，但分子水平研究，Ph染色体阴性(Ph-CML)又可分为有bcr重组(Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-bcr- CML)两个亚型。大多数Ph‑CML患者为Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者仅为少数。一些作者认为后者可能是慢粒单白血病(CMML)。分子生物学技术研究对Ph-CML的分型有重要意义，对患者的诊断、治疗和估计预后有一定价值。现认为Ph‑bcr CML与Ph CML有相同的临床、血液学表现，并以同样的方式发生急性变，对α-干扰素(IFN-a)的治疗效果较好;而Ph-bcr-CML患者其临床与血液学表现均不典型，对IFN-a的疗效也较差。CML通常分为3期，即慢性期、加速期和恶变期，后者是主要死因。惟一有效的治疗方法是骨髓移植(BMT)，尤其是慢性期疗效明显优于晚期。因此，选择最适当的BMT时间乃是病人长期存活的关键。可是，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。近年国外有人报道了一种新的分子基因标志物，即第11号染色体短臂(11P)降钙素(CT)基因异常甲基化改变可以监测CML恶化。研究发现在慢性期，多为正常甲基化，但在疾病进展期可转变成超甲基化。这种超甲基化的HpaⅡ片断(3.1Kb)将提示CML在平均6个月内将发生恶变(在临床表现及形态学恶变之前)。因此，CT基因高度甲基化可作为临床监测疾病进展的分子基因标志。通过对CT基因甲基化状态的连续分析，可为临床BMT选择病人和争取时间提供依据。
幼年型慢性粒细胞白血病的症状
发病年龄<4岁，多为1、2岁发病。起病急，病程较短，类似AL。初发症状常为反复感染，其次为出血、瘀斑、皮疹、腹痛、骨痛及肝脾淋巴结中度肿大。幼年型慢性粒细胞白血病累及多能造血干细胞，外周血白细胞数增高，表现为发热、肝脾淋巴结肿大、皮疹、出血、消瘦等。其白细胞数常为(15～85)×109/L(1.5万～8.5万/mm3);血小板数常为(25～100)×109/L(2.5万～10万/mm3);血红蛋白值常为80～100g/L骨髓中粒细胞系统增生极度活跃，巨核细胞减少，周围血中可见幼稚粒细胞、幼稚单核细胞以及有核红细胞。可能有黄瘤(xanthoma)及湿疹样皮炎，此外，还可见到多发的牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)，胎儿血红蛋白(HbF)常升高，平均为38%，有的高达70%，但也有不升高者。Ph1染色体阴性。
小儿慢粒还没有统一的诊断标准，1989年在贵阳召开的第二届全国白血病治疗讨论会上订出成人慢粒的诊断标准如下。
1.慢性期(chronic period of CML)
(1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
(2)血常规：白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
(3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)≤10%。
(4)染色体：有Ph染色体。
(5)cFu-GM培养：集落或集簇较正常明显增加。
2.加速期(accelerated period of CML) 具有下列之二，可以诊断：
(2)脾脏进行性肿大。
(3)不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。
(4)原始细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)在血中及(或)骨髓>10%。
(5)外周血嗜碱粒性细胞>20%。
(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。
(7)出现Ph以外的其他染色体异常。
(8)对传统的抗慢粒药物治疗无效。
(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。
3.急变期(blastic crisis of CML) 具下列之一者可以诊断：
(1)原始粒细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单在外周血或骨髓中≥20%。
(2)外周血中原始粒加早幼粒细胞≥20%。
(3)骨髓中的原始粒加早幼粒细胞≥50%。
(4)有髓外原始细胞浸润。
幼年型慢性粒细胞白血病的诊断
幼年型慢性粒细胞白血病的检查化验
1.血液检查 幼年型慢性粒细胞白血病累及多能造血干细胞，外周血多有重度贫血表现，网织红细胞增加，外周血白细胞数增高(15～100)×109/L，白细胞计数白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主，嗜碱性粒细胞不增多。血小板减少，碱性磷酸酶活力减低，相对于CML来说尚有以下特征：外周血单核细胞比例>10%，幼稚细胞比例<5%;Hb-F升高;高丙种球蛋白血症。MDS伴有7号染色体单体时与JCML临床表现相似，但Hb-F不高。
2.骨髓象 骨髓未成熟单核细胞增高，幼稚细胞比例<30%;没有特殊的形态学异常，可见中性成熟粒细胞显著增生，红系、巨核系减少。
3.其他 Ph染色体阴性，胎儿血红蛋白增高(40%～60%，少数<9%)，血红蛋白A2减少。
幼年型慢性粒细胞白血病的鉴别诊断
1.与联合免疫缺陷或先天性病毒感染相鉴别 幼年型慢粒需与联合免疫缺陷或先天性病毒感染相鉴别，特别是持续的EB病毒感染，更与幼年型慢粒的临床表现相似，但这些疾病都不会有幼儿慢粒的高胎儿血红蛋白水平。
2.家族性慢性粒细胞白血病综合征(familial chronic granulocytic leukemic syndrome) Smith等(1974)报告两对同胞同患家族性慢性粒细胞白血病综合征，其临床表现亦与幼年型慢粒相似，但其生存期比幼儿慢粒明显为长。
3.JCML与CML的鉴别。
幼年型慢性粒细胞白血病的并发症
常并发反复感染、出血、重度贫血，肝脾淋巴结肿大和骨痛，可并发黄瘤及湿疹样皮炎，还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等等。
幼年型慢性粒细胞白血病的预防和治疗方法
1.避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。
2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。
3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。
幼年型慢性粒细胞白血病的西医治疗
(一)治疗
化疗疗效有限，可单独用6-巯基鸟嘌呤或与阿糖胞苷联合应用。在多数病例中单纯的对症及支持治疗与采用化疗者生存期相似。联合强化疗在少数病人中取得达2年的缓解期。成人型CML的药物治疗也可用于JCML治疗。异基因骨髓移植是惟一有可能获得长期无病生存的治疗方法。移植后复发仍是个棘手的问题。
(二)预后
JMML预后差，多数生存期低于2年，但其病程存在异质性，约1/3患儿无论是否治疗，均表现为进展迅速而在数月内早期死亡。1/3的患儿不经治疗可获得部分改善，生存期达2年以上。提示预后好的因素有：
1.年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。
2.HbF>10%。
3.血小板>40×109/L。
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