医学遗传学/遗传病的治疗

染色体病不仅没有办法根治，改善症状也很困难，个别性染色体异常，如Klinefelter综合征早期使用睾酮，真两性畸形进行外科手术等，有助于症状改善。由于多基因病的发病中环境因素起着重要的作用，故对药物及外科手术有肯定的疗效，在此不多赘述。

分子病和酶病的治疗目前只能针对不同的发病环节，采取措施，可收到一定的效果，有些还只能达到在一定时期内改善症状的目的。

一、外科疗法

1．矫正畸形将遗传病所产生的畸形进行手术矫正，可收到较好效果。例如，先天性心脏病的手术矫正；唇裂和（或）腭裂的修补；多指（趾）症的切除等。

2．回肠-空肠旁路术可使肠管胆固醇吸收减少，从而降低高蛋白血症患者的血胆固醇浓度，等等。

3．替换病损组织器官例如对胰岛素依赖性糖尿病患者进行胰岛细胞移植；对重型地中海贫血及某些免疫缺陷症患者施行骨髓移植术；对遗传性角膜萎缩症患者施行角膜移植术，等等。此外，由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因而越来越受到重视。例如用肝移植治疗α1抗胰蛋白酶缺乏；用肾移植治疗胱氨酸病；成纤维细胞移植治疗粘多糖病。由于移植物能提供正常酶源，故这种移植又称为酶移植（enzyme transplantation）。

二、内科治疗

遗传病发展到各种症状已经出现时，机体器官已造成一定损害，此时内科治疗主要是对症治疗，这类治疗主要是针对分子代谢病。治疗原则可以概括为补其所缺、禁其所忌和去其所余。

1．补其所缺分子病及酶病多数是由于蛋白质或酶的缺乏引起，故补充缺乏的蛋白质、酶或它们的终产物，常可收效，但这种补充一般是终生性的。例如甲型血友病患者给予抗血友病球蛋白；垂体性侏儒症者给予生长激素；家族性甲状腺肿者给予甲状腺制剂；免疫缺陷病人输注免疫球蛋白等。对酶缺乏患者直接输注酶，从理论上应该收到良好效果。但在实际中遇到下列困难：①输注的酶半减期短，难以持续生效；②注入的酶滞留血浆或组织间隙，难以进入细胞发挥作用；③引起免疫反应而失效或对机体有副作用；④酶制剂难以大量供应。为解决这些困难，目前采用的方法是：（a）酶的诱导。因为有的酶缺乏并非本身结构基因突变，而是由于调节失灵，故通过药物、激素或营养物质可诱导合成缺乏的酶。如苯巴比妥能诱导肝细胞滑面内质网合成葡萄醛酸尿苷转移酶，可防止某些新生儿高胆红素血症；雄性素可诱导α1抗胰蛋白酶合成。如果酶活性缺乏是由于某些辅因子缺乏，则补充相应的辅因子即可收到疗效，如用维生素B12治疗甲基丙二酸尿症；用B2治疗支链酮酸尿症。目前至少可用补充辅因子治疗25种遗传病。(b)将外源性酶“包埋”于空影红细胞（除Hb的红细胞）中输注，这样既可以避免免疫反应，又可以借助于细胞内吞作用进入靶细胞内，也有试用脂质体（liposome）代替红细胞者。(c)应用基因工程技术生产纯化酶及生物活物质（胰岛素、抗血友病球蛋白），可大量供应治疗之需。(d)酶移植（详前）。总之，除消化道酶缺乏（蔗糖酶、胰蛋白酶等）时口服酶制剂已取得实际效果外，酶输注及移植仍处于试验阶段。

2．禁其所忌由于酶缺乏不能对底物进行正常代谢的患者，可限制底物的摄入量以达到治疗的目的。这一疗法第一个成功的先例是对苯酮尿症患儿限制苯丙氨酸的摄入，收到显效。北京、天津、上海对1岁以内的患儿喂以低苯丙氨酸奶粉也已获得不同程度的疗效（当然越早疗效越好）。又如半乳糖血症患儿在出生后3个月内查出并禁吮乳汁，不仅脑功能可发育正常且可避免肝损害。根据这一原则，目前已设计和生产了100多种奶粉和食谱供各种氨基酸代谢病治疗用。

减少患者对所忌物质的吸收是另一重要策略。例如给苯酮尿症患者口服苯丙氨酸氨基水解酶（phenylalanine ammonialyase）的胶囊，使在肠内释出的酶将苯丙氨酸转化成苯丙烯酸而减少吸收；又如家族性高脂血症Ⅱ型患者服用糖麸，可减少肠内胆固醇的吸收。

3．去其所余由于酶促反应障碍，体内贮积过多“毒物”，此时可使用各种理化方法将过多的“毒物”排除或抑制其生成。

（1）使用螯合剂或促进排泄：肝豆状核变性（Wilson病）是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病，患者细胞内由于过量铜离子堆积造成肝硬变、脑基底节变性及肾功能损害等临床症状。给患者服用D-青霉胺（D-penicillamine），这种螯合剂可与铜离子结合，加速贮积的铜离子清除。对此药产生耐药性者或对青霉胺过敏的患者，可采用另一种有效的铜离子螯合剂二盐酸三乙烯四胺（triethylene tetramine dihydrochloride,TTD）。D-青霉胺还可用于治疗胱氨酸尿症，因它能与胱氨酸形成可溶性双硫化合物经尿排出，防止尿路结石形式。

去铁胺B（desrerrioxamine B）可与铁螯合。β地中海贫血因长期输血治疗，可导致体内铁离子沉积而造成器官损害，给患者服用去铁胺B后，它可有效地与铁螯合经尿排出。消胆胺（cholestyramine）是一种不能被肠吸收的阴离子交换树脂，给家族性高胆固醇血症患者口服消胆胺后，交换树脂在肠道与胆酸结合排出，防止胆酸的再吸收，从而可促进胆固醇更多地转化为胆酸从胆道排出，使血中胆固醇水平降低。

（2）换血或血浆过滤：换血疗法已成功用于婴儿某些遗传性溶血、母婴血型不合溶血及重型高脂血症。血浆过滤（plasmapheresis）则是将患者血液引入特殊的亲和结合剂（affinitybanding agent）瓶内，进行选择性结合，将过滤后的“清洁”血浆回输病人。例如曾试用肝素选择性结合低密度脂蛋白（LDL），再将无LDL血输回患者，使家族性高胆固醇血症纯合子血胆固醇水平下降了一半。

（3）使用代谢抑制剂：对因酶活性过高而形成的生产过剩病可用代谢抑制剂（metabolic inhibitor）以降低代谢率。例如，别嘌呤醇（allopurnol）可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸形成，故可治痛风。若无特异的直接抑制剂，也可采用竞争性抑制法。例如士的宁（strychnine）能与甘氨酸竞争中枢神经系统内的受体，故可用以治疗婴儿严重甘氨酸性脑病（脑脊液中甘氨酸浓度过高所致的严重呼吸和运动功能障碍）。

（4）平衡清除法（equilibrium depletion），对于某些溶酶体贮积病，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血而被清除，周而复始，可逐渐达到去除“毒物”的目的。

三、出生前治疗

以上各种治疗方法都是在患儿出生后施行。也有人主张，如果患儿在出生前给予治疗可能收到更好疗效。当然，胎儿治疗（或称宫内治疗）必须以确切的产前诊断作基础。这类疗法分为两类：

1．内科疗法给孕妇服药，通过胎盘达到胎儿。如给孕妇服用肾上腺皮质激素、洋地黄可分别治疗胎儿的先天性肾上腺皮质增生症和先天性室上性心动过速；给怀有半乳糖血症胎儿的母亲禁食乳糖类也已获得显着效果。由于胎儿吞咽羊水，故有人将甲状腺素直接注入羊膜囊治疗遗传性甲状腺肿。

2．外科疗法例如对先天性尿道狭窄的胎儿施行尿道狭窄修复术（将胎儿自母体取出进行手术后再放回子宫），可避免胎儿肾功能不全及肺发育不良（因胎尿是羊水重要来源，胎儿没有足量羊水吞入会导致肺发育不全）。这类手术如果推迟在出生后进行则会造成严重后果。

四、基因疗法

基因治疗是治疗遗传病的理想方法，只有纠正了致病基因才能达到根治的目的。现代基因工程技术的发展，使基因治疗成为可能，给遗传病治疗带来了新的希望（详见第十四章）。

总上所述，目前有一定治疗方法的遗传病举例列于表11－2。

表11－2 可以进行预防或治疗的遗传病举例

手术去除或修复
手术修复	唇裂及腭裂
去脾	球形细胞增多症
结肠切除术	多发性结肠息肉
禁其所忌
苯丙氨酸	PKU
半乳糖（乳类制品）	半乳糖血症
亮、异亮和缬氨酸	枫糖尿症
乳糖	乳糖酶缺乏症
蚕豆	蚕豆病（G6PD缺乏症）
供其所缺
胰岛素	胰岛素依赖性糖尿病
生长激素	垂体性侏儒
第Ⅷ因子	甲型血友病
腺苷脱氨酶（ADA）	ADA缺乏症
各种酶制剂	溶酶体贮积症
尿苷	乳清酸尿症
皮质醇	先天性肾上腺皮质增生症
去其所余
铜（用青霉胺）	肝豆变性
胆固醇（用胆汁结合剂）	家族性高胆固醇血症
铁（放血）	血色病
尿酸（用几种排尿酸药物）	痛风
器官或组织移植
骨髓	重型复合免疫缺陷病
骨髓	β1地中海贫血
骨髓	溶酶体贮积症
肝	α1抗胰蛋白酶缺乏症
基因治疗
ADA基因（转移入白细胞中）	腺苷脱氨酶缺乏症
Ⅸ因子（转移入皮肤成纤维细胞）	乙型血友病
其它基因	（试验阶段）