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'''12.3.1　[[脚气病]]的[[病理]]与[[病理生理学]]基础'''

由于膳食中[[硫胺素缺乏]]等病因引起的脚气病，有下述的病理特征。

（1）[[神经系统]]尤其是[[末梢神经]]受损严重，[[髓鞘]][[退化]]及[[色素沉着]]。重者[[神经]]轴被破坏。以[[坐骨神经]]及其分支受累较为常见，并且出现较早。其他，[[前臂]]神经等亦可累及。

（2）[[心血管系统]][[心脏]]扩张肥厚，尤以右侧明显。[[心肌]][[水肿]]，其心肌纤维粗硬。[[血管]][[充血]]，但组织结构正常。

（3）组织水肿及[[浆膜]]腔[[积液]]组织水肿多见于[[下肢]]。体腔浆液[[渗出]]，可见于心包腔、[[胸腔]]及腹腔。

（4）[[肌肉萎缩]]出现于受累[[神经支配]]的[[肌肉]]。镜下可见[[肌纤维]][[横纹]]消失、混浊[[肿胀]]及[[脂肪变性]]。

前已提及[[硫胺素]]在[[肠道]]经粘膜吸收，通过酶的作用，[[磷酸]][[化生]]成TPP，即辅[[羧化酶]]。它是[[丙酮酸氧化]][[脱羧酶]]系的辅助因子；又是[[磷酸已糖]]氧化支路中转羧乙醛酶的[[辅酶]]。因此组织中，特别是脑和心肌组织中[[葡萄糖]]和[[丙酮]]酸[[代谢]]必需有硫胺素参加。它的缺乏会引起脑和心肌组织变性。其机理是硫胺素缺乏使丙酮酸难于进入[[三羧酸循环]]而氧化，多量的丙酮酸滞留于[[血液]]中，使周围[[小动脉]]扩张、阻力降低、[[静脉回流]]量增加，因而使心脏排出量及心脏工作量均增加。乳酸盐和[[丙酮酸盐]]使心肌对氧的利用率降低，使其[[心脏功能]]逐渐[[衰竭]]。硫胺素至少对分解[[乙酰胆碱]]的[[胆碱]]酯有抑制作用。乙酰胆碱能增加肠[[蠕动]]。硫胺素缺乏时，[[胆碱酯酶]]活性增强，分解乙酰胆碱增多，故肠蠕动缓慢、肠壁松弛。乙酰胆碱又是神经传导的介质，硫胺素缺乏，胆碱酯酶活性增强，分解介质多，也会影响神经的[[传导]]。

菸酸在[[色氨酸合成]]的过程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同时存在的。

成年人根据不同系统[[症状]]占优势的情况，脚气病可分为神经型、心脏型、脑型和湿型。[[婴儿]]脚气病有其特征，又有婴儿脚气病之说。

'''12.3.2　与硫胺素缺乏有关的[[疾病]]的研究'''

[[硫胺素酶]]及[[抗硫胺]]素[[化合物]]的研究，使对硫胺素缺乏病有进一步的认识。

硫胺素酶：虽然鱼是硫胺素较好的来源，但在吃鱼多的泰国，硫胺素的缺乏病是广泛存在的。其原因是吃鱼的方法所致。他们吃鱼方法不煮，加上发酵，结果由于硫胺素酶作用替换了硫胺素上的[[噻唑]]环的一半，致导硫胺素失去活性。

硫胺素[[拮抗物]]曾在硫胺素缺乏实验中广泛应用。这些拮抗物如图12-1所示，有[[吡啶]]（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和[[羟基]]硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑环的位置上有一个吡啶环；后者则在吡啶环上的氨基被羧基所代替。经动物实验表明，硫胺素缺乏及两种硫胺素拮抗物对机体的影响列于表12-2。

从表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透[[血脑屏障]]，进入脑组织中，使丙酮酸的氧化和脱[[酶活性]]降低而使[[中枢神经系统]]受到损伤。羧基硫胺素导致缺乏动物[[厌食]]、[[心脏损伤]]，心肌组织脱羧酶活性减弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特别是脑组织中。然而，羧基[[硫胺素焦磷酸]]盐与TPP竞争，而成为酶的[[抑制剂]]，它在脑组织中作用小，这是由于它不能越过血脑屏障之故。

用上述两种[[拮抗剂]]做动物实验，结果表明：急性硫胺素缺乏，其变化有神经轴突出及髓鞘的改变，伴有三羧酸循环和五碳糖[[磷酸盐]]通路的变化；然而慢性硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘质退行性改变，以及仅伴有五碳糖道路的变化。

Barchi推断“在硫胺素缺乏时[[神经病]]学的缺陷，除已知的硫胺素对[[中间代谢]]作为所需的酶的变化外，正如许多研究者提示的，在易受激动的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究了一种敏感的方法来检测用35S标记的硫胺素的释放，其研究显示出硫胺素在[[轴膜]]和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能与转移[[膜电位]]的产生有关系。

表12－2　硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羟基硫胺素）对实验动物的影响

{| class="wikitable"
|-
| colspan="3" | 影响
| | 硫胺素缺乏
| | 羧基硫胺素
| | 吡啶硫胺素
|-
| colspan="3" | 厌食
| | ++
| | +++
| | 0
|-
| colspan="3" | 神经系统损伤
| | +
| | 0
| | +++
|-
| colspan="3" | 穿透进入脑中
| |
| | 0
| | +
|-
| colspan="3" | [[心脏扩大]]及[[心动过速]]
| | +
| | +
| | 0
|-
| colspan="3" | [[肾上腺皮质]]增大
| | +
| | +
| | 0
|-
| colspan="3" | [[血浆]][[可的松]]增加
| | +
| | +
| | 0
|-
| colspan="3" | 液体[[潴留]]
| | +
| | +
| | 0
|-
| rowspan="6" | 在组织中酶活性减低
| rowspan="3" | [[丙酮酸脱氢酶]]
| | 脑
| | +
| | 0
| | +++
|-
| | 心
| | +++
| | +++
| | ++
|-
| | 肝
| | +++
| | ++
| | ++
|-
| rowspan="3" | 2-氧代二酸[[脱氢酶]]
| | 脑
| | 0
| | 0
| | ++
|-
| | 心
| | +++
| | ++
| | +
|-
| | 肝
| | ++
| | 0
| | 0
|-
| colspan="3" | 血浆中丙酮酸增加
| | +
| | ++
| | +
|-
| colspan="3" | 硫胺素[[磷酸转移酶]]的抑制
| |
| | +
| | +++
|-
| colspan="3" | 对焦磷酸的磷酸化作用
| |
| | ++
| | +
|-
| colspan="3" | [[焦磷酸]]盐与TPP竞争
| |
| | ++
| | +
|-
| colspan="3" | 组织硫胺素的减少
| | ++
| | +
| | ++
|-
| colspan="3" | 尿中硫胺素增加（+）/减少（-）
| | -
| | +
| | +++
|}

[[乙醇中毒]]合并硫胺素缺乏：一品脱啤酒仅供一个中等劳动人的硫胺素需要量的2%，但烈性酒不含硫胺素。慢性乙醇中毒常损伤胃分泌和发生厌食。经口或胃肠外的[[乙醇]]给与将减少硫胺素的吸收，以及慢性乙醇中毒还损害[[小肠]]对硫胺素的运转机能。乙醇亦能有损硫胺素的代谢，使[[肝脏]]中焦[[磷酸化酶]]受抑制和减少TPP的形成。归纳起来可知乙醇中毒合并脚气病的病因：一是减少硫胺素的摄取；二是减少硫胺素从肠道的吸收；三是乙醇中毒产生[[肝硬变]]，由于肝硬变减少硫胺素储存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。

丙酮酸脱氢酶缺乏症（pyruvate decasboxylasedeficiency）：1968年Lonsdale描述一个儿童有小脑[[运动失调]]的间歇性发作及血和尿中[[乳酸]]、丙酮酸、[[丙氨酸]]的升高。还有人研究了相似的病例，用[[皮肤]][[成纤维细胞]]培养研究丙酮酸氧化，可能是[[神经介质]]乙酰胆碱的合成[[酮酸]]的氧化脱羧作用缺乏。研究者提出[[小脑]]组织丙酮酸氧化，可能是神经介质乙酰胆碱的合成上有问题。

[[亚急性]]坏死性的[[脑脊髓病]]（Sub-acute necrotisingencephalomyelopathy,SNE）：该病与Wernicke[[脑病]]相似，其区别是SNE通常损伤[[黑质]]制裁及其底螺旋[[神经节]]，而不是[[乳头体]]。然而Wernicke脑病则相反。SNE通常开始于2岁前，有衰弱，运动失调、[[视觉障碍]]、[[惊厥]]和[[周围神经病]]。血中硫胺素的浓度及在脑组织中TPP的浓度正常的。普通的硫胺素治疗是无效的。在脑组织中从[[二磷酸]]硫胺素合成为三磷酸硫胺素的[[ATP]]磷酸化[[转移酶]]受到抑制。大量的硫胺素治疗产生暂时性的治疗作用。

支链酮尿或称[[槭糖尿病]]（branched chain ketonurineor maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事们描述了一个家庭，前后出生六个婴儿中有四个在第一周死亡。其症状有[[呕吐]]、肌肉[[张力亢进]]以及尿中有奇特的槭糖气味。[[支链氨基酸]]（[[亮氨酸]]、[[异亮氨酸]]、[[缬氨酸]]）和它们的酮酸在尿中出现，同时血中浓度也增高。其尿中的特殊气味是这些[[氨基酸]]的酮酸和它的羧基[[衍生物]]所形成的。支链氨基酸的酮酸的正常代谢是氧化脱酸，它是需要TPP参加反应，这与丙酮酸及α-[[酮戊二酸]]脱羧相似。但治疗是困难的。

[[尸检]]发现是[[髓鞘形成]]（mylination）有缺陷。在临床上婴儿出生时是正常的，但第一周末有进食不良、呕吐及[[昏睡]]。进一步有惊厥和肌肉张力增强。治疗困难点在于它需要喂养仅含有少量的三种支链氨基酸的膳食；这不象[[苯丙氨酸]]，它们不能从[[蛋白质]][[水解液]]中容易地移除。所以制备一种适合的膳食比治疗[[苯丙酮]]症更困难。在一些病人中给予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活性增加到适当水平以利于支链氨基酸的适当的摄入。可以推测这是属于[[维生素]]先天代谢的缺陷。还有一些病人给与硫胺素也是没有帮助的。
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